การดื้อยาต่อ macrolides เพิ่มขึ้นอย่างมากทั่วโลก ตามข้อมูลการเฝ้าระวัง gonococcal ในสหรัฐอเมริกา ข้อมูลจาก GISP แสดงให้เห็นถึง MICs ที่เพิ่มขึ้นสำหรับazithromycinนับตั้งแต่การเฝ้าระวังฤทธิ์ของยาต่อN. gonorrhoeaeเริ่มขึ้นในปี 1992 และมีรายงาน MICs ที่เพิ่มขึ้นในทุกภูมิภาคในปี 2563 ร้อยละ 5.8 ของไอโซเลทมี azithromycin  เพิ่มขึ้นจากร้อยละ 0.3 ในปี 2554 และ 3.6 ในปี 2559 ความเสี่ยงของการดื้อยาอะซิโทรมัยซินอาจสูงเป็นพิเศษในกลุ่มชายรักชาย ใน โรคหนองใน การศึกษาหนึ่งจากคลินิกโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ในเมือง ร้อยละ 93 ของไอโซเลทที่มีความไวต่อยาอะซิโธรมัยซินลดลงมาจากกลุ่มชายรักชาย ท่ามกลางความชุกของยาอะซิโธรมัยซิน MIC ≥2 ไมโครกรัม/มิลลิลิตรอยู่ที่ร้อยละ 5  มีรายงานการดื้อยาต่อ azithromycin ในระดับสูงมาก ในสหรัฐอเมริกา โดยตรวจพบครั้งแรกในฮาวาย และเชื้อที่แยกได้หลายชนิดได้แสดงความไวต่อ ceftriaxone ลดลง ในยุโรป ความชุกของความไวต่อazithromycinที่ลดลง มีตั้งแต่ไม่มีเลย เช่น ในฝรั่งเศสและไอซ์แลนด์ ถึง 23 และ 33 เปอร์เซ็นต์ในกรีซและไซปรัส โดยมีค่าเฉลี่ย 5.4 เปอร์เซ็นต์ใน 21 ประเทศ การดื้อยา Azithromycin ยังพบได้ทั่วไปในเอเชียโดยมีอัตราเกิน 5 เปอร์เซ็นต์ในญี่ปุ่น ฮ่องกง มองโกเลีย และอินโดนีเซียการศึกษาในห้องปฏิบัติการชิ้นหนึ่งของ gonococcal isolates ในฮ่องกงตั้งแต่ปี 2548 ถึง 2553 แสดงให้เห็นว่า 30 เปอร์เซ็นต์ของ gonococcal isolates ทั้งหมดดื้อต่อ azithromycin