ยาต้านไวรัสชนิดรับประทาน CD04872SC แสดงคำมั่นสัญญาในการทำให้สายพันธุ์ COVID-19 เป็นกลาง โดยเสนอความหวังสำหรับการรักษาในวงกว้าง

ในบทความล่าสุดที่ตีพิมพ์ในวารสาร  Biomedicinesนักวิจัยจาก University of Houston College of Pharmacy กล่าวถึงการค้นพบยาที่มีโมเลกุลขนาดเล็กซึ่งสามารถป้องกันการติดเชื้อไวรัสโคโรนาไวรัส 2 (SARS-CoV-2) ได้ทันที และทำให้ระยะเวลาการเจ็บป่วยสั้นลงอย่างเห็นได้ชัด

ตัวยาโมเลกุลเล็กตัวใหม่ที่น่าตื่นเต้นนี้มีศักยภาพที่จะพัฒนาเป็นยาทางเลือกในการรักษาโรค [โรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019] บาคาร่า (COVID-19)"

การศึกษา: โมเลกุลขนาดเล็กในหลอดทดลองที่ทำให้การติดเชื้อของ SARS-CoV-2 เป็นกลางและสายพันธุ์ที่ติดเชื้อมากที่สุด เดลต้า และโอไมครอน  เครดิตรูปภาพ: metamorworks / Shutterstock.com

eBook การค้นพบยา

eBook โฟกัสอุตสาหกรรมการค้นพบยา

รวบรวมบทสัมภาษณ์ บทความ และข่าวสารชั้นนำในปีที่ผ่านมา

ดาวน์โหลดสำเนาฟรี

การศึกษา:  โมเลกุลขนาดเล็กในหลอดทดลองที่ทำให้การติดเชื้อของ SARS-CoV-2 เป็นกลางและสายพันธุ์ที่ติดเชื้อมากที่สุด เดลต้า และโอไมครอน  เครดิตรูปภาพ: metamorworks / Shutterstock.com

พื้นหลัง

SARS-CoV-2 และสายพันธุ์ที่เกิดขึ้นใหม่อย่างต่อเนื่อง ซึ่งล่าสุดรวมถึงสายพันธุ์ย่อยของ Omicron ยังคงทำให้เกิดการติดเชื้อทั่วโลกและคุกคามผู้ป่วยทุกวัย ตัวแปรเหล่านี้ได้แสดงให้เห็นถึงความสะดวกที่ไวรัสร้ายแรงนี้สามารถรองรับการเปลี่ยนแปลงของแอนติเจนในโปรตีนสไปค์ (S) โดยไม่สูญเสียการจำลองแบบและความสามารถในการหลบเลี่ยงของภูมิคุ้มกัน ดังนั้น การระบุยาต้านไวรัสที่มีประสิทธิภาพเพื่อต่อสู้กับ COVID-19 จึงมีความสำคัญ

เกี่ยวกับการศึกษา

ในการศึกษาครั้งนี้ นักวิจัยทำการ คัดกรอง ด้วยซิลิโก ของสารประกอบที่มีคุณลักษณะหลากหลาย 1,509,984 ชนิดในฐานข้อมูลโมเลกุลขนาดเล็กของ UH Research Computing Data Core เพื่อระบุสารยอดนิยมเทียบกับ SARS-CoV-2 S ไกลโคโปรตีน โมเลกุล 15 อันดับแรกที่รบกวนการทำงานร่วมกันระหว่างโปรตีน S และเป้าหมายของเซลล์โฮสต์ ซึ่งเป็นตัวรับเอนไซม์ที่แปลงแองจิโอเทนซิน 2 (ACE2) ได้รับการคัดเลือก ประเมิน และจัดอันดับในการตรวจวิเคราะห์ตามเซลล์

ด้วยเหตุนี้ นักวิจัยจึงทำการตรวจคัดกรองยายับยั้งการติดเชื้อและการตรวจความเป็นพิษต่อเซลล์ของเซลล์ นอกจากนี้ ทีมยังใช้การทดสอบการเปลี่ยนแปลงความร้อนของโปรตีนโดยอิงจากดิฟเฟอเรนเชียลสแกนดิเนชันฟลูออริเมทรี (DSF) โดยใช้สีย้อมฟลูออโรจีนิกแบบพิเศษเพื่อวิเคราะห์การเปลี่ยนแปลงความเสถียรของอนุภาคไวรัสต่อหน้า CD04872SC ที่เป็นตัวเต็ง

การทดสอบการเปลี่ยนแปลงทางความร้อนจะวัดค่าความแปรผันของอุณหภูมิที่โปรตีนเสื่อมสภาพ ดังนั้นจึงบ่งชี้ความเสถียรของโปรตีนภายใต้สภาวะที่ต่างกัน เช่น เมื่อจับกับยาหรือพบค่า pH ที่ต่างกัน ในการศึกษาปัจจุบัน การทดสอบการเปลี่ยนแปลงความร้อนได้ดำเนินการเพื่อแสดงให้เห็นการจับระหว่าง CD04872SC และ S ไกลโคโปรตีนของ SARS-CoV-2 สายพันธุ์ต่างๆ

ผลลัพธ์

การจำลองไดนามิกของโมเลกุลเผยให้เห็นว่าสารประกอบบางตัวจากไลบรารี Maybridge และ ZINC มีอันตรกิริยาที่ดีกับอินเตอร์เฟส ACE-2 receptor binding domain (RBD) โมเลกุลขนาดเล็กหนึ่งโมเลกุล CD04872SC สร้างความสัมพันธ์ที่ใกล้เคียงที่สุดใน การตรวจวิเคราะห์ ในหลอดทดลองโดยใช้เอไมด์คาร์บอนิลและแกนหลัก N ของ GLY169 ที่ความละเอียด 3.1 Å สารประกอบนี้ยังสร้างปฏิสัมพันธ์ที่ไม่ชอบน้ำกับ TYR116, TYR172 และ TYR162

CD04872SC แสดงความเข้มข้นที่มีประสิทธิภาพสูงสุดครึ่งหนึ่ง (EC 50 ) ที่ 248 ไมโครโมลาร์ และพบว่าสามารถยับยั้งการติดเชื้อด้วย SARS-CoV-2 Delta และตัวแปร Omicron ที่มีค่า EC 50ที่ 152 μM และ 308 μM ตามลำดับ ในการสอบวิเคราะห์ความเป็นพิษต่อเซลล์ของเซลล์ CD04872SC แสดงให้เห็นว่าไม่มีความเป็นพิษต่อเซลล์ของเซลล์ที่มีนัยสำคัญภายในความเข้มข้นที่ทดสอบ

การทดลองละลายแบบเรียลไทม์แสดงให้เห็นถึงการจับกันโดยตรงระหว่าง CD04872SC และ S ไกลโคโปรตีนของสายพันธุ์ SARS-CoV-2 ที่ผ่านการทดสอบ ผู้เขียนยังสังเกตเห็นความแตกต่างประมาณ 3 °C ในความเสถียรของสารแขวนลอยไวรัส SARS-CoV-2 เมื่อมี CD04872SC เทียบกับที่ไม่มีอยู่ Delta และ Omicron แสดงแนวโน้มการคงตัวที่คล้ายกัน

ข้อสรุป

โดยสรุป การศึกษาในปัจจุบันชี้ให้เห็นว่า ในทางตรงกันข้ามกับวัคซีนอย่างเห็นได้ชัด การทำให้โมเลกุลขนาดเล็กเป็นกลางสามารถช่วยป้องกันการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ได้ทันที โดยไม่คำนึงถึงอายุหรือสถานะภูมิคุ้มกันของบุคคล สารดังกล่าวจะมีประสิทธิภาพ สูงกว่า ในกลุ่มประชากรที่มีความเสี่ยงสูง รวมถึงบุคคลที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องซึ่งไม่ผลิตแอนติบอดีที่เป็นกลาง (nAbs) อย่างเพียงพอ

การพัฒนาเพิ่มเติมของอนุพันธ์ CD04872SC รวมถึงการทดสอบพรีคลินิกของประสิทธิภาพในแบบจำลองสัตว์ ยังคงรับประกันว่าจะต้องกำหนดสารเหล่านี้ว่าเป็นวิธีการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับ COVID-19 และเป็นการทดแทนการรักษา mAb ที่ทำให้เป็นกลางที่คุ้มค่ากว่าและคุ้มค่ากว่า

ผู้นำที่มีแนวโน้มจะเป็นยานี้ควรได้รับการพัฒนาในกลุ่มของอนุพันธ์ที่สามารถปรับปรุงเพิ่มเติมได้ ซึ่งอาจนำไปสู่ทางเลือกที่มีประสิทธิภาพและคุ้มค่ากว่าการรักษาที่เป็นกลางซึ่งมีราคาแพง”