 |
|
 | |||||
ปลดล็อกทหารลับ: เซลล์เดนไดรติกสามารถปฏิวัติการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็งได้อย่างไร
ในการทบทวนล่าสุดที่ตีพิมพ์ในวารสารImmunityกลุ่มผู้เขียนได้ทบทวนบทบาทของเซลล์เดนไดรติก (DCs) ในการเป็นสื่อกลางในการตอบสนองของทีเซลล์ในมะเร็ง เล่นบาคาร่า โดยมุ่งเน้นไปที่ปฏิสัมพันธ์ของพวกมันทั้งที่บริเวณรองพื้นและเอฟเฟกต์ และสำรวจผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นสำหรับนวัตกรรม การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันโรคมะเร็ง ทบทวน: เซลล์ Dendritic เป็นผู้เลี้ยงภูมิคุ้มกันของ T เซลล์ในมะเร็งรีวิว: เซลล์ Dendritic เป็นผู้เลี้ยงภูมิคุ้มกัน T-cell ในมะเร็ง เครดิตรูปภาพ: Juan Gaertner / Shutterstock พื้นหลัง แอนติเจนของเนื้องอกซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์และการเปลี่ยนแปลงของโปรตีนที่ผิดปกติ ก่อให้เกิดสารเชิงซ้อนที่ทีเซลล์รับรู้ว่าเป็นสิ่งแปลกปลอม แม้จะมีบทบาทของภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกในการตอบสนองต่อการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด แต่ลายเซ็นของยีน DC นั้นบ่งบอกถึงการอักเสบของทีเซลล์ในเนื้องอกได้มากกว่า สิ่งนี้เน้นย้ำถึงบทบาทที่สำคัญของการประมวลผลและการนำเสนอแอนติเจน แทนที่จะเพียงมีปฏิสัมพันธ์ในช่วงแรก DC จะส่งผลกระทบต่อวงจรภูมิคุ้มกันของมะเร็งอย่างสม่ำเสมอ โดยเฉพาะอย่างยิ่งภายในเนื้องอก ซึ่งตอกย้ำศักยภาพของพวกมันในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน การวิจัยเพิ่มเติมถือเป็นสิ่งสำคัญในการสำรวจปฏิกิริยาระหว่างเซลล์ DC-T ในเนื้องอก และการออกแบบการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบกำหนดเป้าหมาย ต้นกำเนิด หน้าที่ และบทบาทของ DC ในด้านภูมิคุ้มกัน ค้นพบเมื่อประมาณ 50 ปีที่แล้ว DCs ทำหน้าที่เป็นผู้พิทักษ์ระบบภูมิคุ้มกัน ประเมินสภาพของเนื้อเยื่อและประมวลผลแอนติเจนเพื่อหาอันตรายที่อาจเกิดขึ้น ขึ้นอยู่กับสัญญาณที่ได้รับ DC สามารถปรับการตอบสนองของทีเซลล์ ไม่ว่าจะส่งเสริมความทนทานหรือกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน เซตย่อยและสถานะของ DC การศึกษาเกี่ยวกับ ontogenic และ transcriptomic ล่าสุดได้เปิดเผยชุดย่อยและสถานะของ DC หลายรายการ จุดสนใจหลักของนักวิจัยจำนวนมากอยู่ที่ DCs ประเภท 1 แบบคลาสสิกหรือทั่วไป (cDC1s) และ DCs ประเภท 2 แบบทั่วไป (cDC2s) ที่พบในอวัยวะและเนื้องอกของน้ำเหลืองทุติยภูมิ อย่างไรก็ตาม DC ที่ได้มาจากโมโนไซต์ (MoDC) และเซลล์ที่สร้างอินเตอร์เฟอรอน (IPC) หรือ DC ของพลาสโมซีตอยด์ (pDC) ก็มีความสำคัญเช่นกัน แต่ละเซตย่อยมีต้นกำเนิด: ทั้ง cDC1 และ cDC2 เกิดขึ้นจากต้นกำเนิดไมอีลอยด์ทั่วไป ในขณะที่ MoDC พัฒนามาจากโมโนไซต์ที่หมุนเวียน การย้ายถิ่นและการค้ามนุษย์ DCs ซึ่งมีต้นกำเนิดจากเซลล์ต้นกำเนิดที่เป็นไมอีลอยด์ในไขกระดูก สามารถใช้สภาวะกระตุ้นที่แตกต่างกันได้เพียงครั้งเดียวในเนื้องอก ตัวอย่างเช่น CC Chemokine Receptor Type 7(CCR7) + DC สามารถย้ายไปยังต่อมน้ำเหลืองที่ระบายออก และเริ่มต้นการตอบสนองของทีเซลล์ที่ซับซ้อน ปัจจัยที่ส่งผลต่อการย้ายถิ่นของ DC ได้แก่ การอักเสบ ตัวรับเคมีบำบัด และอันตรกิริยากับเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นๆ การสุ่มตัวอย่างและการนำเสนอแอนติเจน ในเนื้อเยื่อที่ไม่ใช่น้ำเหลือง DC ใช้ตัวรับการกวาดล้าง เช่น Dendritic และ Epithelial Cell-205 (CD205), Dendritic Cell-Specific Intercell adhesion โมเลกุล-3-Grabbing Non-integrin (CD209) และ C-Type Lectin Domain Family 9 Member A ( CLEC9A) สำหรับการสุ่มตัวอย่างแอนติเจน CLEC9A โดดเด่นด้วยศักยภาพในการต่อต้านเนื้องอก เนื่องจากสามารถกระตุ้นสัญญาณเฉพาะที่ปรับปรุงการนำเสนอแอนติเจนไปยัง Cluster of Differentiation 8 (CD8) + T cells การเปิดใช้งานและการตอบสนองต่อสัญญาณ DC ตอบสนองต่อรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรคและความเสียหาย รวมถึงไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ สัญญาณเหล่านี้อาจกระตุ้นให้เกิดการโยกย้าย cDC ที่ใช้สื่อกลาง CCR7 หรือปรับปรุงการนำเสนอแอนติเจน สิ่งที่น่าสนใจคือโปรแกรมสำหรับการเปิดใช้งานและการย้ายทีเซลล์ดูเหมือนจะได้รับการควบคุมแยกกัน Cancer Research eBook รวบรวมบทสัมภาษณ์ บทความ และข่าวเด่นในปีที่ผ่านมา ดาวน์โหลดฉบับล่าสุด นอกเหนือจาก cDC แล้ว สภาพแวดล้อมของเนื้องอกยังมี MoDC และ IPC MoDC ซึ่งออกฤทธิ์โดยเฉพาะอย่างยิ่งในระหว่างการตอบสนองต่อการอักเสบนั้นได้มาจากโมโนไซต์ที่กำลังหมุนเวียน IPC ขึ้นชื่อในด้านการผลิต Type I Interferon (IFN-I) ซึ่งสามารถช่วยเปิดใช้งาน cDC ในบางสถานการณ์ได้ การรองพื้นทีเซลล์โดยเซ็ตย่อย DC การย้ายถิ่นของ cDC ไปยังต่อมน้ำเหลือง (LN) เมื่อถึง LN ที่มีการระบายออก cDC อพยพจะย้ายไปยังพื้นที่ที่มีอยู่มากมายในลิแกนด์ CCR7 CCL19 และ CCL21 ซึ่งได้รับการสำรวจอย่างต่อเนื่องโดยเซลล์ T ไร้เดียงสา CD4+ และ CD8+ T โดยใช้เครือข่ายเซลล์ LN stromal สแกน cDC ได้อย่างมีประสิทธิภาพสำหรับเปปไทด์-MHC เฉพาะ แกนด์ การจดจำคอมเพล็กซ์เปปไทด์-MHC จะเริ่มต้นชุดของการโต้ตอบและสัญญาณระหว่างทีเซลล์และดีซี การสัมผัสที่เสถียรระหว่างเซลล์เหล่านี้นำไปสู่การตอบสนองของทีเซลล์ที่แอคทีฟอย่างสมบูรณ์ กลไกนี้ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางผ่านการสร้างภาพทั้งในเมาส์รุ่นและสถานการณ์ในร่างกาย ปฏิสัมพันธ์ใน LN การจัดระเบียบ LN ช่วยให้มั่นใจได้ว่าทีเซลล์และ DC ที่จำเพาะต่อแอนติเจนจะตอบสนองได้อย่างมีประสิทธิภาพ การจดจำแอนติเจนเริ่มต้นจะกำหนดความเสถียรของปฏิกิริยาระหว่างทีเซลล์-ดีซี ซึ่งมีอิทธิพลต่อการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน ปฏิสัมพันธ์ที่มั่นคงส่งเสริมภูมิคุ้มกัน ในขณะที่ปฏิสัมพันธ์ที่ไม่เสถียรส่งผลให้เกิดความอดทน ภูมิคุ้มกันของทีเซลล์ใน LN และเนื้องอก ใน LN DC อพยพประสานการตอบสนองของทีเซลล์ ทำให้สามารถถ่ายโอนแอนติเจนและกระตุ้นทีเซลล์ให้เหมาะสมที่สุด ในเนื้องอก ชุดย่อย DC ที่แตกต่างกันมีอิทธิพลต่อชะตากรรมและการตอบสนองของทีเซลล์ โดยที่ DC บางตัวช่วยในการตอบสนองต่อการต่อต้านเนื้องอก บทบาทของชุดย่อย DC ต่อภูมิคุ้มกันของเนื้องอก ชุดย่อย DC ที่แตกต่างกันมีบทบาทสำคัญในการเตรียมการตอบสนองของ T-cell ที่จำเพาะต่อเนื้องอก cDC1 มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อภูมิคุ้มกันของ CD8+ ทีเซลล์ต่อเนื้องอก ในขณะที่บทบาทของชุดย่อย DC ต่างๆ และการมีส่วนร่วมยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ แต่ธรรมชาติของแอนติเจนของเนื้องอกและกลไกการดูดซึม DC อาจมีอิทธิพลต่อการกระทำของชุดย่อยเหล่านี้ บทบาทของ DCs ต่อภูมิคุ้มกันของเนื้องอก DC ที่แทรกซึมของเนื้องอกมีอิทธิพลอย่างมากต่อภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก การศึกษาแสดงให้เห็นการอนุรักษ์เซลล์เหล่านี้ทั้งในหนูและมนุษย์ โดยเน้นย้ำถึงความสำคัญของเซลล์เหล่านี้ในการศึกษาเนื้องอก การมีอยู่ของ DC เฉพาะเจาะจง โดยเฉพาะ cDC1 และ cDC2 ภายในเนื้องอกนั้นเชื่อมโยงกับผลลัพธ์ของผู้ป่วยที่ดีขึ้น: cDC1s กระตุ้นการทำงานของ CD8+ T cells, cDC2s ปรับปรุงการทำงานของ CD4+ T cell ในการตั้งค่าเนื้องอกที่เหมาะสม และ CCR7+ DCs ดึงดูดและสนับสนุนเอฟเฟคเตอร์ทีเซลล์ ซึ่งขยายกำลัง การตอบสนองต่อการต่อต้านเนื้องอก นอกจากนี้ เนื้องอกที่มี CCR7+ DC ในเนื้องอกในปริมาณที่สูงกว่า โดยทั่วไปบ่งบอกถึงผลลัพธ์ของผู้ป่วยที่ดีขึ้น และการตอบสนองต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่ดีขึ้น การทำความเข้าใจการทำงานและปฏิสัมพันธ์ของเซลล์เหล่านี้ในเนื้องอกสามารถให้ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญสำหรับการรักษามะเร็ง ทำความเข้าใจกับความบกพร่องของ DC ในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของเนื้องอก การศึกษาจีโนมและการถอดเสียงได้เปิดเผยรูปแบบเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับจีโนไทป์ของเนื้องอก โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่เกี่ยวข้องกับ DC และทีเซลล์ การกลายพันธุ์ของเนื้องอกบางอย่างดูเหมือนจะระงับการแทรกซึมของ DC ซึ่งนำไปสู่สภาวะแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก (TMEs) "ภูมิคุ้มกันเย็น" ที่อาจนำไปสู่การดื้อต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันในมะเร็ง เช่น มะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งผิวหนังและตับอ่อน การกลายพันธุ์ที่เฉพาะเจาะจง เช่น Liver Kinase B1 (LKB1), Phosphatase และ Tensin Homolog (PTEN) หรือ Isocitrate Dehydrogenase (IDH1) ดูเหมือนจะมีอิทธิพลต่อการทำงานของ DC ซึ่งส่งผลต่อการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน นอกจากนี้ ปัจจัยต่างๆ เช่น อินเตอร์ลิวคิน-10 (IL-10), อินเตอร์ลิวคิน-6 (IL-6) และปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือด(VEGF) ที่ผลิตภายใน TME ระงับการตอบสนอง DC และส่งเสริมการเติบโตของเนื้องอก การค้นพบนี้เน้นย้ำถึงบทบาทสำคัญของ DCs ในการต่อต้านภูมิคุ้มกันของเนื้องอก และผลการรักษาที่อาจเกิดขึ้นจากการกำหนดเป้าหมายการทำงานของพวกมัน ความก้าวหน้าของการรักษาโรคมะเร็งโดยใช้ DC DC มีบทบาทสำคัญในวงจรภูมิคุ้มกันของมะเร็ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการเตรียมทีเซลล์ต่อต้านเนื้องอก และในการขับเคลื่อนการสร้างความแตกต่างของทีเซลล์ บทบาทที่สำคัญของพวกเขาในการต่อต้านเนื้องอกทำให้พวกเขาเป็นเป้าหมายในการรักษาที่มีศักยภาพ และความพยายามได้ดำเนินไปนานกว่าสองทศวรรษ แรงบันดาลใจในการรักษาในปัจจุบันสำหรับ DC ได้แก่ การเพิ่มความอุดมสมบูรณ์ในเนื้องอกและ LN และเสริมสร้างการทำงานของภูมิคุ้มกัน แม้ว่ากลยุทธ์การฉีดวัคซีนที่ใช้ DC ในอดีตจะแสดงผลลัพธ์ที่หลากหลาย แต่วัคซีนรุ่นต่อไปมุ่งเป้าไปที่ฟังก์ชัน DC ที่สูงขึ้น ความก้าวหน้าทางวิศวกรรมเซลลูล่าร์ เช่น ตัวรับ vesicle-internalizing receptor (EVIR) ที่อยู่นอกเซลล์ที่เข้ารหัสด้วย lentivirus นั้นยังคงรักษาสัญญาไว้ได้ ระยะเวลาของการรักษา การใช้ประโยชน์จากปัจจัยต่างๆ เช่น Tyrosine Kinase 3 Ligand (Flt3L) ที่คล้าย Fms และ CD blockquote{ border:1px solid #d3d3d3; padding: 5px; }
| |||||
